Défense de thèse de doctorat en biologie "effets du peroxynitrite "

Effets du donneur de peroxynitrite, la 3-morpholinosydnonimine, sur les cellules endothéliales. Rôle du facteur de transcription Nrf2 et de la voie UPR

Jury

Chantal DESSY (UCL), Karim ZOUAOUI BOUDJELTIA (CHU Charleroi), Isabelle HAMER, Carine MICHIELS, Martine RAES (promoteur), Xavier DE BOLLE (président)

Résumé

Le dysfonctionnement endothélial est associé à la formation de peroxynitrite, décrit comme une molécule toxique. Il a également été suggéré que le peroxynitrite est capable d’activer deux voies de signalisation cytoprotectrices, les voies Nrf2 et UPR (« unfolded protein response »). L’objectif de ce travail de thèse était de mieux comprendre les effets du peroxynitrite dans les cellules endothéliales, en discriminant d’une part sa fonction de messager secondaire déclenchant des réponses de défense au stress, et d’autre part, sa toxicité pouvant mener à l’apoptose. Pour ce faire, nous avons choisi un système expérimental de formation de peroxynitrite, le SIN-1 (3-morpholinosydnonimine). Nous avons aussi essayé de mettre au point différents systèmes dits « plus physiologiques » de génération de peroxynitrite in vitro (l’homocystéine, l’hypoxie/réoxygénation, les LDL oxydées et l’angiotensine-II).

Dans la première partie de ce travail, nous avons démontré que le SIN-1 active les voies Nrf2 et UPR et qu’il exerce un effet protecteur dans les cellules endothéliales soumises à une privation de sérum. En décortiquant les mécanismes moléculaires impliqués dans l’effet cytoprotecteur du SIN-1, nous avons constaté que, via les protéines Nrf2 et HO-1 (gène cible de la voie Nrf2), le SIN-1 induit une diminution de la fragmentation de l’ADN et une augmentation de la formation d’autophagosomes dans les cellules endothéliales soumises à une privation de sérum. Dans la seconde partie de ce travail, nous avons constaté que les LDL oxydées et l’angiotensine-II combinée à un donneur de NO semblaient induire la formation de peroxynitrite. Toutefois, de plus amples investigations sont encore nécessaires afin de pouvoir optimaliser ces conditions dites « plus physiologiques » sur la formation de peroxynitrite et confirmer l’effet cytoprotecteur du peroxynitrite observé dans des cellules endothéliales soumises à une privation de sérum et exposées au SIN-1.  

En conclusion, nos résultats montrent que le peroxynitrite formé suite à la stimulation des cellules endothéliales avec le SIN-1, permet de les protéger contre la toxicité induite par une privation de sérum. Ce travail nous a permis de mieux comprendre l’équilibre entre les signaux de survie ou de mort cellulaires déclenchés par le peroxynitrite et de préciser dans quelles conditions cet équilibre bascule vers la mort des cellules endothéliales, dans le contexte du dysfonctionnement endothélial, impliqué dans les étapes précoces de l'athérosclérose. Il suggère également qu’une thérapie anti-oxydante, trop drastique, des maladies cardiovasculaires risque de supprimer les actions positives des espèces réactives de l’oxygène et des espèces réactives de  l’azote présents en faible concentration.

La défense est publique

Télecharger : vCal
Partager :